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El Alzheimer afecta principalmente a adultos mayores (al 10% de las personas mayores de 65 años y al 50% de las personas mayores de 85 años). Según la Organización Mundial de la Salud, el Alzheimer es el caso más común de demencia (en general, hay unos 50 millones de individuos en el mundo que sufren demencia). Esta patología se caracteriza por una disfunción cognitiva (por ejemplo, déficit de la memoria, problemas con el lenguaje, alteraciones visio-espaciales y pérdida de facultades para realizar actividades cotidianas). Buena parte de los afectados por Alzheimer tienen dificultad para tragar fórmulas farmacéuticas sólidas, como las tabletas. De ahí surgió la idea de desarrollar una formulación líquida que sea más fácil de administrar a ese grupo de pacientes, en su mayoría ancianos. Lupe Espinoza, docente investigadora del Departamento de Química y Ciencias Exactas de la UTPL, coordina los estudios para obtener medicamentos en solución como “una alternativa para los individuos a los que se les dificulte tragar formas farmacéuticas sólidas, ya sea que tengan Diabetes o Alzheimer. El grupo se enfoca en el Alzheimer”.

Ustedes trabajan con Tiazolidinediona (TZD) y Pioglitazona (PGZ) ¿Qué son?

La eficacia terapéutica de PGZ para casos de Alzheimer está en investigación. De lo que se ha visto, mejora la función cognitiva y aumenta el flujo sanguíneo cerebral. TZD, por su parte, es una familia de fármacos que se utiliza para la diabetes mellitus tipo 2. Estos son utilizados por sensibilizadores de la insulina, la cual regula las concentraciones de glucosa en la sangre. Pero en la diabetes hay resistencia a la insulina, entonces, el fármaco aumenta la sensibilidad a la insulina para reducir la resistencia. La Pioglitazona (PGZ) es un fármaco miembro de esa familia. Es como un agonista de un receptor que está involucrado en la regulación de unos genes que regulan el metabolismo de la glucosa y de los lípidos y está relacionado también con la inflamación. La forma comercializada de PGZ es en tabletas. Elegimos la PGZ, ya algunos estudios muestran que las actividades terapéuticas de este fármaco van más allá de su rol en la diabetes mellitus tipo 2, por ejemplo, para la inflamación o también en el Alzheimer, ya que pacientes con diabetes mellitus que tienen también Alzheimer han mostrado una mejoría en la función cognitiva mientras están siendo tratados con PGZ. De ahí la idea de trabajarlo para el Alzheimer.

¿El objetivo es que el medicamento que ya hay en pastillas se pueda hacer para beber?

Una solución oral es una fórmula líquida. Está constituida principalmente por agua, que es el vehículo. La mayoría de fármacos sólidos son insolubles en agua, por tanto, deben utilizar co-solventes para mejorar su solubilidad. Para desarrollar la fórmula, el grupo de investigación probó diferentes co-solventes para determinar aquel que tenga mejor potencial de solubilización para PGZ. Se determinó cuantitativamente el mejor solubilizante, y luego la toxicidad del mismo. Probaron varias proporciones con agua para determinar la solución más estable. Intentamos desarrollar la fórmula más sencilla posible, de manera que luego se pueda tener la oportunidad de realizarla en pequeños laboratorios (como fórmula magistral) o también a nivel industrial (menos coste de producción). Entre menos cantidad de componentes tiene la fórmula es mejor porque se reduce la toxicidad.

¿Cómo se consigue? ¿Qué hacen ustedes?

Para que el fármaco llegue al sitio necesita liberarse de la formulación, para lo cual se realizan estudios in vitro de difusión. Probamos también la permeación en diferentes mucosas (bucal, sublingual e intestinal) para identificar si el fármaco permeaba en esos tejidos. Además, hicieron ensayos in vivo para evaluar la tolerancia que tenía la formulación. Se hizo en ratones para determinar si ocasionaba alguna irritación a nivel del estómago o el intestino. La tolerancia fue buena. La liberación del fármaco fue aceptable, no limitaba la permeación en los tejidos. La permeación era mejor a nivel intestinal, confirmándose que el fármaco es capaz de pasar a la sangre y para posteriormente cumplir su efecto.

¿Y llegaron los resultados esperados?

La formulación es adecuada para administrarse por vía oral porque el fármaco es capaz de liberarse de la fórmula y de permear a través de las mucosas, llegando a la sangre en concentraciones adecuadas para cumplir su efecto. Los resultados fueron: la administración a pacientes es fácil y la dosificación es flexible (porque de acuerdo con el peso corporal una fórmula líquida se puede ajustar, diferente a una tableta); la fórmula fue muy sencilla de realizar, por lo tanto, puede tener un interés comercial para desarrollarla en un laboratorio pequeño, en farmacias que tengan la facultad de realizar fórmulas magistrales o en hospitales. Y, si se quiere, también a nivel industrial o piloto.

Ha sido un trabajo con apoyo en varios países

Se realizó en la Universidad de Barcelona en colaboración con una investigadora brasileña. Trabajamos con el fármaco, continuando con el trabajo de la investigadora sobre el uso de la PGZ para el Alzheimer. Ahora estamos con emulsiones del mismo fármaco para administrarlo por vía nasal. Son nanoemulsiones, es decir, formulaciones que ayudan a solubilizar el fármaco bastante bien (pues un inconveniente del fármaco es su difícil solubilidad). Se lo realiza para administración por vía nasal porque en el Alzheimer es importante que el fármaco llegue al cerebro, y es conocido que hay una vía directa de la nariz al cerebro. Con ello queremos lograr una mejor biodisponibilidad del fármaco en el sitio de acción. Las nanoemulsiones son otro tipo de formulación pues se trabaja con tamaños muy pequeños.

¿Qué aplicaciones tienen sus resultados?

Alternativas de tratamiento para el Alzheimer para trabajar con pacientes mayores y en estados avanzados de la enfermedad, a quienes se les dificulta tragar formas farmacéuticas sólidas. Puede tener una aplicación comercial, a nivel de farmacias o industrial, pero enfocada a ese grupo de la población a la que se le dificulta la administración de los fármacos que existen actualmente en el mercado. Aún falta mucho para que permitan que PGZ se utilice para el Alzheimer (hasta que la FDA apruebe), porque tiene que comprobarse la eficacia con más estudios y culminar con ensayos clínicos.

No para curar, sino para paliar los síntomas

El Alzheimer no tiene cura. Los fármacos que se usan actualmente son para los síntomas. Es una enfermedad irreversible y progresiva. Entonces, el tratamiento se enfoca en mitigar los síntomas de las alteraciones cognitivas. Por ejemplo, el donepezilo mejora la función cognitiva. Se ha visto que la PGZ ayuda a mejorar la función cognitiva (en pacientes con diabetes que la habían tomado). En estudios con ratas se ha visto que PGZ ayuda a reducir las placas beta amiloides, que son las que se acumulan en el hipocampo en los pacientes que tienen esta enfermedad. Otra de las actividades está en el estrés oxidativo y la neuroinflamación, que se ve que tanto en diabetes mellitus tipo 2 como en el Alzheimer. Para que salga al mercado faltan muchas más pruebas.

Esta entrevista forma parte de la Revista Perspectivas de Investigación, edición #52, correspondiente a los meses abril-mayo 2020. Si quieres acceder a la revista completa clic aquí.